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  Vol. 299 No. 9, 5 March 2008 TABLE OF CONTENTS
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Chimiothérapie par fluorouracile vs gemcitabine avant et après chimioradiothérapie à base de fluorouracile et après résection d’un adénocarcinome pancréatique

Une étude contrôlée randomisée

William F. Regine, MD; Kathryn A. Winter, MS; Ross A. Abrams, MD; Howard Safran, MD; John P. Hoffman, MD; Andre Konski, MD; Al B. Benson, MD; John S. Macdonald, MD; Mahesh R. Kudrimoti, MD; Mitchel L. Fromm, MD; Michael G. Haddock, MD; Paul Schaefer, MD; Christopher G. Willett, MD; Tyvin A. Rich, MD

JAMA. 2008;299(9):1019-1026


RÉSUMÉ

Contexte  Chez des patients avec adénocarcinome pancréatique métastatique localement avancé, il a été démontré que la gemcitabine produisait de meilleurs résultats comparé au fluorouracile.

Objectif  Déterminer si l'adjonction de la gemcitabine à la chimioradiothérapie adjuvante à base de fluorouracile (chimiothérapie plus radiothérapie) améliore la survie chez des patients avec adénocarcinome pancréatique réséqué.

Schéma, cadre et participants  Étude contrôlée randomisée de phase III chez des patients avec résection complète d’un adénocarcinome pancréatique, sans antécédent d’irradiation ou de chimiothérapie, recrutés entre juillet 1998 et juillet 2002 et suivis jusqu'au 18 août 2006, dans 164 établissements américains et canadiens.

Intervention  Chimiothérapie par fluorouracile (perfusion continue de 250 mg/m² par jour ; n = 230) ou par gemcitabine (perfusion de 30 minutes de 1 000 mg/m² une fois par semaine ; n = 221) pendant 3 semaines avant la chimioradiothérapie (RT-CT) et 12 semaines après la RT-CT. La chimioradiothérapie par perfusion continue de fluorouracile (250 mg/m² par jour) était la même pour tous les patients (50,4 Gy).

Principaux critères de jugement  La survie pour tous les patients et pour ceux avec tumeurs de la tête du pancréas étaient les principaux critères de jugement. Les critères secondaires incluaient la toxicité.

Résultats  Un total de 451 patients ont été randomisés, et étaient éligibles et analysables. Les patients avec une tumeur de la tête du pancréas (n = 388) avaient une survie médiane de 20,5 mois et une survie à 3 ans de 31 % dans le groupe gemcitabine vs 16,9 mois et 22 % respectivement dans le groupe fluorouracile (rapport des risques instantanés [RRI], 0,82 [intervalle de confiance à 95 %, 0,65-1,03] ; p = 0,09). L'effet traitement était renforcé à l'analyse multivariée (RRI, 0,80 [intervalle de confiance à 95 %, 0,63-1,00] ; p = 0,05).

Conclusions L'adjonction de la gemcitabine à la chimioradiothérapie adjuvante à base de fluorouracile a été associée à un bénéfice en survie chez les patients avec un cancer pancréatique réséqué, bien que cette amélioration n'ait pas été statistiquement significative.

Trial Registration  clinicaltrials.gov Identifier: NCT00003216


En dépit de la résection potentiellement curative de l'adénocarcinome pancréatique, les analyses des échecs démontrent une composante de 50 % à 85 % de récidive locale associée à des atteintes hépatiques et intra-abdominales, ainsi qu’une survie à 5 ans de moins de 20 %.1-5 La fréquence et le profil des échecs confèrent un intérêt majeur à l’association chimiothérapie et radiothérapie (RT-CT) adjuvante postopératoire. Des études de phase III ont démontré une survie à long terme atteignant 20 % chez les patients avec adénocarcinome du pancréas réséqué, traités par RT-CT (chimiothérapie plus radiothérapie) adjuvante à base de fluorouracile (5-FU).6-8 Bien que ces études aient été de petite taille, leurs résultats, associés à ceux obtenus dans de grandes institutions,9,10 soutiennent l’utilisation de la RT-CT adjuvante postopératoire par 5-FU comme traitement de référence aux États-Unis depuis plus de 20 ans.

En 1996, la Food and Drug Administration américaine a approuvé la gemcitabine, premier agent chimiothérapeutique indiqué chez les patients avec cancer du pancréas depuis l’approbation de la fluorouracile près de 35 ans plus tôt. Cette approbation était basée sur les résultats d’études sur la maladie au stade avancé.11,12 Dans une étude randomisée de la gemcitabine vs fluorouracile en première ligne de traitement chez 126 patients avec adénocarcinome avancé ou métastatique du pancréas, la survie médiane pour les patients traités par gemcitabine était de 5,7 mois et la survie à 1 an de 18 % comparé à une survie médiane de 4,4 mois et une survie à 1 an de 2 % pour les patients traités par fluorouracile (p = 0,003).11 L'activité de la gemcitabine dans le cancer pancréatique avancé a conduit à son évaluation en association avec la chimioradiothérapie par fluorouracile, dans le but d'améliorer la survie chez les patients avec adénocarcinome pancréatique réséqué. Cette étude représente la première étude intergroupe américaine de phase III sur le traitement adjuvant du cancer pancréatique en 3 décennies.


MÉTHODES

Éligibilité

Une étude intergroupe a été conduite par les groupes coopératifs suivants, patronnés par le US National Cancer Institute : le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), le Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) et le Southwest Oncology Group, incluant les filiales canadiennes. Le groupe principal était le RTOG, la désignation de l'essai étant RTOG 97-04.

Les critères d'éligibilité incluaient un adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement et une résection totale de la tumeur, confirmés par revue centrale des comptes-rendus opératoire et anatomopathologique. En outre, une tomodensitométrie (TDM) postopératoire était requise dans un délai de 3 semaines suivant la randomisation pour exclure les patients ayant des signes de maladie locale persistante ou récurrente, ou ayant développé la maladie métastatique avant la thérapie. Les marges chirurgicales ont été classées comme négatives, microscopiquement positives, ou indéterminées (définies par l’absence de commentaire concernant les marges dans le compte rendu anatomopathologique).

Les critères d'éligibilité incluaient également les stades T1 à T4, N0 à N1, et M0 selon les critères de stadification de 1997 de l’American Joint Commission on Cancer (ENCADRÉ).13 En l’absence de ganglion lymphatique identifiable dans la pièce de résection, le patient était inéligible. Les patients devaient avoir un statut de performance de Karnofsky de 60 ou plus ; des fonctions hématologique, rénale, et hépatique adéquates, définies par : un nombre de globules blancs de 3 X 103/µL ou plus, une numération plaquettaire de 100 X 103/µL ou plus, une bilirubinémie et une créatininémie de moins de 1,5 fois la limite supérieure de la normale, un taux sérique d’aspartate aminotransférase de 5 fois la limite supérieure de la normale, et un apport calorique documenté de plus de 1 500 kcal/j. Les patients avec des antécédents de radiothérapie sur un site quelconque ou de chimiothérapie étaient inéligibles à cette étude, de même que ceux avec antécédent de malignités autres que le cancer de la peau non-mélanome ou le carcinome in situ du col utérin. Le marqueur tumoral sérique CA 19-9 a été dosé et revu centralement. Le traitement du protocole devait commencer 3 à 8 semaines après la résection et dans les 5 jours suivant la randomisation. Tous les patients devaient donner leur consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles et fédérales. Tous les établissements devaient obtenir l'approbation du comité d’éthique pour leurs groupes respectifs avant tout recrutement de patients. Le Comité de surveillance des données du RTOG, fonctionnant indépendamment de ce groupe, a assuré la surveillance régulière de la toxicité.


Encadré. Critère de classification de 1997 de l’American Joint Commission on Cancer

Tumeur primaire
T1: Tumeur limitée au pancréas et 2 cm ou moins dans sa plus grande dimension.
T2: Tumeur limitée au pancréas et de plus de 2 cm dans sa plus grande dimension.
T3: Tumeur s’étendant directement dans l’un des éléments suivants: duodénum,
cholédoque, tissus péripancréatiques.
T4: Tumeur s’étendant directement dans l’un des éléments suivants: estomac,
rate, colon, gros vaisseaux adjacents.
Ganglions lymphatiques régionaux
N0: Pas de métastases régionales lympathiques.
N1: Métastases régionales lymphatiques.
Métastases à distance
M0: Pas de métastases à distance.
M1: Métastases à distance


Plan de traitement

Après résection de la tumeur, les patients ont été assignés aléatoirement à recevoir le fluorouracile (groupe 1) ou la gemcitabine (groupe 2). La randomisation a été effectuée 3 à 8 semaines après la chirurgie par une méthode d’allocation dynamique incluant une stratification en fonction du diamètre tumoral (< 3 cm vs ≥ 3 cm), du statut ganglionnaire (négatif vs positif), et des marges chirurgicales (négatives vs positives vs indéterminées). La chimiothérapie précédant la RT-CT dans le groupe 1 consistait en une perfusion continue de 250 mg/m² de fluorouracile par jour pendant 3 semaines. La chimiothérapie précédant la RT-CT dans le groupe 2 consistait en une perfusion de 30 minutes de 1 000 mg/m² de gemcitabine, une fois par semaine pendant 3 semaines. Entre 1 et 2 semaines suivant la fin de la chimiothérapie, une RT-CT similaire dans les deux groupes a été initiée (50,4 Gy avec une perfusion continue de 250 mg/m² de 5-FU chaque jour tout au long de la radiothérapie).

Une autre phase de chimiothérapie a été initiée 3 à 5 semaines après la fin de la RT-CT. Le groupe 1 devait recevoir quotidiennement une perfusion continue de 5-FU pendant 3 mois [(4 semaines avec et 2 semaines sans) X 2]. Le groupe 2 recevait 3 mois de gemcitabine [(3 semaines avec et 1 semaine sans) X 3]. La radiothérapie a été délivrée en 28 fractions (5 jours par semaine) sur le lit tumoral et les ganglions lymphatiques régionaux. Le lit tumoral était défini par TDM préopératoire. Les ganglions lymphatiques pancréatiques, cœliaques, mésentériques, péri-aortiques, pancréatico-duodénaux, et hépatiques ont été inclus dans les champs d’irradiation.14 Après une première dose de 45 Gy, la dose finale de 5,4 Gy était limitée au lit tumoral, défini par le volume tumoral préopératoire. Des photons d’au moins 4-MV et une approche de 3 à 4 champs minimum ont été utilisés. Les doses étaient limitées à moins de 60 % du volume hépatique recevant plus de 30 Gy. Au moins deux-tiers d'un rein fonctionnel étaient épargnés des champs d’irradiation, et la moelle épinière était limitée à moins de 45 Gy. Une démarche prospective d’assurance qualité de la radiothérapie était requise pour tous. Ceci incluait la soumission d'une TDM abdominale préopératoire et des champs d’irradiation utilisés, pour revue et approbation centrale avant l’initiation de la chimioradiothérapie.

Suivi des patients

Une visite de suivi était prévue 2 à 4 semaines après la chimioradiothérapie et avant le début de la deuxième phase de chimiothérapie suivant la RT-CT. Par la suite, le suivi était effectué à des intervalles de 3 mois pendant 1 an, puis de 6 mois pendant 3 ans, et annuellement pour finir. La dernière date de suivi des patients était le 18 août 2006. Le suivi comportait un examen physique, une numération formule sanguine, un examen de la fonction hépatique, une radiographie thoracique, et une tomodensitométrie, selon les indications cliniques. L'élévation du taux de CA 19-9 à elle seule ne devait pas être considérée comme un critère de récidive de la maladie.

Considérations statistiques

La survie pour tous les patients et pour ceux avec tumeur de la tête du pancréas étaient les principaux critères de jugement. Les critères secondaires de jugement étaient la survie sans maladie et la toxicité, cotée selon la version 2.0 des Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute américain. Tous les critères de jugement ont été prédéfinis dans le plan original de l'étude, et toutes les analyses ont été conduites en intention-de-traiter. L'échec pour la survie globale était défini par le décès de toute cause, et était évalué à partir de la date de randomisation jusqu'à la date de décès ou de la dernière observation pour les patients censurés. L'échec pour la survie sans maladie était défini par une récidive locale, régionale, ou à distance, l'apparition d'une deuxième tumeur primitive, ou le décès de toute cause, évalués à partir de la date de randomisation jusqu’à celle du premier échec ou de la dernière observation pour les patients censurés. Les patients sans échec pour la survie globale ou la survie sans maladie ont été censurés à la date de leur dernière visite de suivi.

Les patients ont été stratifiés en fonction du statut ganglionnaire (non envahis vs envahis), du diamètre de la tumeur (< 3 cm vs ≥ 3 cm), et du statut des marges chirurgicales (négative vs positive vs indéterminée). Une méthode de randomisation en blocs permutés a été utilisée, les facteurs patients étant répartis selon la méthode de randomisation en blocs permutés.15 Avec un recrutement initialement attendu de 5 patients par mois, 330 patients étaient requis pour détecter une réduction de 33 % du risque de survie globale pour le groupe RT-CT plus gemcitabine comparé au groupe RT-CT plus fluorouracile (augmentation de la survie médiane de 18 à 27 mois ; rapport des risques instantanés [RRI], 0,67), avec une puissance de 80 % et un seuil {alpha} bilatéral de 0,05, en supposant une distribution exponentielle. Début 2001, sur la base du recrutement plus rapide que prévu (13 patients par mois) et après approbation de l'intergroupe américain, du comité de surveillance des données du RTOG, et du National Cancer Institute, la taille de l'échantillon a été augmentée pour détecter un effet de traitement plus faible avec plus de puissance. Quatre cent soixante-dix patients analysables devaient fournir une puissance de 85 % pour détecter une diminution de 28 % du RRI de survie globale (augmentation de la survie médiane de 18 à 25 mois ; RRI, 0,71) pour tous les patients, et une puissance de 80 % pour les patients avec des lésions de la tête du pancréas.

Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique SAS (SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord), version 9.1. Des tests {chi}² ont été utilisés pour comparer les différences dans les caractéristiques prétraitement entre les groupes. Concernant l’antigène CA 19-9, la variable était classée dans les catégories moins de 180 U/mL vs 180 U/mL ou plus, dans un souci de conformité avec l’analyse CA 19-9 spécifiée par le protocole, qui devait être réalisée ultérieurement, et selon la littérature publiée.16 Des tests z ont été employés pour étudier les différences dans les proportions binomiales des toxicités de grade 3 ou plus (globales, non-hématologiques et hématologiques). Les survies globale et sans maladie ont été estimées de manière univariée en utilisant la méthode de Kaplan-Meier,17 et les groupes de traitement ont été comparés à l’aide du test du log-rank.18 Des analyses multivariées ont été effectuées avec le modèle des risques proportionnels de Cox,19 pour tester les différences des traitement (entre les groupes) tout en ajustant sur les variables de stratification incluant l’envahissement ganglionnaire (non vs oui), le diamètre tumoral (< 3 cm vs ≥ 3 cm), et le statut des marges chirurgicales (négative vs positive vs indéterminée), ainsi que sur toutes autres variables inégalement réparties entre les groupes de traitement. Le diamètre tumoral de 3 cm utilisé pour la stratification était basé sur une vaste étude institutionnelle antérieure.9 Tous les tests ont été réalisés avec un seuil de signification de 0,05. Toutes les variables étaient codées de sorte qu'un RRI supérieur à 1 indique un risque accru pour le second niveau de la variable, et qu'un RRI inférieur à 1 indique un bénéfice pour le second niveau de la variable.


RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques

Entre juillet 1998 et juillet 2002, 538 patients de 164 établissements ont été randomisés. Sur la base de données supplémentaires obtenues per protocole après la randomisation, 87 patients (16 %) ont été considérés comme inéligibles en raison de l’absence de soumission du marqueur tumoral sérique CA 19-9 (n = 24), d’un traitement initié plus de 8 semaines après la résection (n = 19), d’une stadification incomplète ou inéligible (n = 17), d’un apport calorique ne répondant pas aux exigences du protocole (n = 11), d’un site de tumeur primitive inéligible (n = 8), d’une éligibilité n’ayant pu être confirmée (n = 3), d’une histoire ou d’un antécédent de radiothérapie ou de cancer (n = 3), et/ou d’un retrait du consentement du patient (n = 2). Ces patients et causes d'inéligibilité étaient également distribués entre les groupes de traitement. Sur les 451 patients restants, 230 ont été assignés aléatoirement à la RT-CT plus fluorouracile et 221 à la RT-CT plus gemcitabine (FIGURE 1). Les facteurs démographiques étaient similaires entre les groupes, à l’exception du stade tumoral (TABLEAU 1). Le groupe RT-CT plus gemcitabine avait un pourcentage plus élevé de patients avec des tumeurs classées T3 ou T4 (81 %) comparé au groupe RT-CT plus fluorouracile (70 % ; p = 0,01). La majorité (86 %) des tumeurs concernait la tête du pancréas. Soixante six pour cent des patients avaient des métastases ganglionnaires. Trente-quatre pour cent des patients avaient des marges microscopiquement positives, et 25 % avaient des comptes rendus anatomopathologiques sans commentaire concernant le statut des marges chirurgicales (indéterminées). Selon les spécifications du protocole, les résultats initiaux des traitements devaient être rapportés après un total de 207 décès dans les deux groupes ou un total de 114 décès dans le groupe fluorouracile. Cette analyse a été effectuée avec 348 décès, dont 181 dans le groupe fluorouracile. Tous les patients survivants ont été suivis pendant un minimum de 4,1 ans.


Figure 1
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Figure 1. Distribution des patients dans l’étude



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Tableau 1. Caractéristiques avant traitement des patients


Tolérance et toxicité du traitement

Les effets toxiques de grade 3 ou plus sont résumés dans le TABLEAU 2. La toxicité hématologique était plus fréquente dans le groupe gemcitabine. L'incidence de la toxicité de grade 3 ou plus était de 58 % dans le groupe gemcitabine contre 9 % dans le groupe fluorouracile (p < 0,001). Il n'y avait aucune différence dans les neutropénies fébriles ou les infections entre les groupes de traitement. Un seul événement de grade 5 a été rapporté dans le groupe gemcitabine, dû à une infection non-neutropénique. Aucune différence significative n’était observée dans les toxicités non-hématologiques entre les groupes de traitement. La toxicité non-hématologique de grade 3 ou plus la plus fréquente était la diarrhée, qui a affecté 19 % des patients dans le groupe fluorouracile et 15 % des patients dans le groupe gemcitabine. Les autres toxicités fréquentes de grade 3 ou plus étaient l’atteinte muqueuse ou stomatite (groupe fluorouracile, 15 % ; groupe gemcitabine, 10 %) et les nausées et les vomissements (groupe fluorouracile, 11 % ; groupe gemcitabine, 10 %). Les autres effets toxiques affectant moins de 10 % des patients incluaient les troubles gastro-intestinaux (hors diarrhées, nausées et vomissements), neurologiques, cardiaques, les douleurs, la perte de poids, et les troubles métaboliques. Les effets globaux de grade 3 ou plus sont survenus chez 79 % des patients du groupe gemcitabine vs 62 % du groupe fluorouracile (p = 0,001), et étaient dus à la différence dans la toxicité hématologique.


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Tableau 2. Tous les patients éligibles avec une toxicité de grade 3 ou plus


Sur les 230 patients assignés au groupe fluorouracile, 200 (87 %) ont effectué la chimiothérapie comme prévu, et 199 (86 %) ont effectué la radiothérapie comme prévu ; en revanche, sur les 221 patients assignés au groupe gemcitabine, 198 (90 %) ont effectué la chimiothérapie comme prévu et 193 (88 %) ont effectué la radiothérapie comme prévu.

Survie

L'hypothèse de la proportionnalité des risques a été vérifiée et validée. Avec un suivi médian de 1,5 an pour tous les patients et de 4,7 ans pour les patients survivants, aucune différence n’était observée dans la survie globale ou sans maladie entre les groupes de traitement (FIGURE 2). Le croisement des traitements n’était pas autorisé. Parmi les 230 patients du groupe fluorouracile, 113 (49 %) ont reçu une chimiothérapie de sauvetage additionnelle lors d’une récidive tumorale, 82 % (93/113) recevant la gemcitabine en thérapie de sauvetage. Parmi les 221 patients du groupe gemcitabine, 93 (42 %) ont reçu une chimiothérapie de sauvetage additionnelle lors d’une récidive tumorale, 62 % (58/93) recevant de la gemcitabine supplémentaire en thérapie de sauvetage.


Figure 2
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Figure 2. Survie globale chez les patients éligibles Les patients ayant des tumeurs de la tête du pancréas ont eu une survie médiane de 20.5 mois et une survie à trois ans de 31% dans le groupe gemcitabine contre 16.9 mois et de 22% dans le groupe fluorouracil (rapport de risque, 0.82 [intervalle de confiance à 95%, 0.65-1.03] ; P=0.09). Parmi tous les patients, des 221 patients du groupe chimioradiation plus gemcitabine, 167 sont morts ; des 230 patients dans le groupe chimioradiation plus fluorouracil, 181 sont morts. Parmi les patients ayant une tumeur de la tête du pancréas, des 187 patients du groupe chimioradiation plus gemcitabine, 138 sont morts ; des 201 patients du groupe chimioradiation plus fluorouracil, 161 sont morts.


Les patients avec une tumeur de la tête du pancréas ont présenté une survie médiane de 20,5 mois et une survie à 3 ans de 31 % dans le groupe gemcitabine vs 16,9 mois et 22 % dans le groupe fluorouracile (RRI, 0,82 [IC 95 %, 0,65-1,03] ; p = 0,09 ; Figure 2). Après ajustement sur les variables de stratification spécifiées au protocole, incluant le statut ganglionnaire, qui affectait fortement la survie (p = 0,001), le diamètre tumoral, et la marge chirurgicale, dans l'analyse multivariée pour les patients avec tumeur de la tête du pancréas, l'effet traitement produisait un RRI de 0,80 (IC 95 %, 0,63-1,00 ; p = 0,05), en faveur d’une amélioration de la survie pour le groupe gemcitabine (TABLEAU 3). Bien que le stade tumoral ait été inégalement distribué entre les groupes, il ne constituait pas un facteur significatif dans l'analyse multivariée. L'analyse {chi}² n'a révélé aucune association entre le statut de marge indéterminé et le volume de patients traités par un établissement dans cette étude, ce volume étant classé comme faible (1-3 patients), moyen (4-5 patients), ou élevé (≥ 6 patients). En outre, l'analyse de Kaplan-Meier n'a montré aucune différence dans la survie entre les patients avec marge indéterminée vs négative.


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Tableau 3. Survie globale des patients ayant seulement des tumeurs de la tête du pancréas (n = 388)


La récidive tumorale n’était enregistrée que pour le site de la première rechute ; ces sites étaient classés en local, régional, ou distant (TABLEAU 4). La récidive locale était définie par une récidive au site primitif de résection ; la récidive régionale était définie comme une récidive dans les ganglions lymphatiques régionaux associés au site de résection primaire ; toutes les autres récidives ont été définies comme distantes. La distribution des récidives était similaire chez tous les patients, de même que chez ceux avec tumeur de la tête du pancréas. Une récidive locale est survenue chez 28 % des patients du groupe fluorouracile et 23 % du groupe gemcitabine. La récidive régionale était similaire dans les deux groupes, de 7 % à 8 %. La récidive distante était supérieure à 70 % dans les deux groupes.


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Tableau 4. Site de la première rechute



COMMENTAIRE

La présente étude démontre que les patients avec un cancer de la tête du pancréas traités par gemcitabine et chimioradiothérapie présentent une survie médiane de 20,5 mois et un taux de survie à 3 ans de 31 % comparé à ceux traités par fluorouracile et chimioradiothérapie, qui ont une survie médiane de 16,9 mois et un taux de survie à 3 ans de 22 % (p = 0,09). Après analyse multivariée des variables pronostiques, l'effet traitement produisait un RRI de 0,80 (IC 95 %, 0,63-1,00 ; p = 0,05). Même si la gemcitabine était associée à une majoration de la toxicité hématologique de grade 3 ou 4, les patients étaient asymptomatiques, et aucune augmentation des neutropénies fébriles ou des infections n’était observée. Les patients recevant la gemcitabine n'ont pas présenté de majoration de la toxicité non-hématologique, et aucune différence n’était observée dans leur capacité à achever le traitement.

Les résultats de cette étude (RTOG 97-04) s’accordent avec d'autres études de thérapies adjuvantes de phase III évaluant les effets de la gemcitabine, notamment l’étude CONKO-001 (Charité Onkologie) rapportée récemment.20 L'étude CONKO-001 a randomisé des patients avec un cancer pancréatique complètement réséqué pour recevoir 6 cycles de gemcitabine vs chirurgie seule, et a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans maladie, sans amélioration de la survie globale.

Dans les études CONKO et RTOG, la thérapie de sauvetage par gemcitabine administrée à la récidive peut avoir réduit l'effet observé pour la survie globale. Ces résultats ne peuvent pas être directement comparés, compte tenu notamment des différences fondamentales dans les méthodes de traitement utilisées, dans les schémas, et dans les caractéristiques des patients,21 dont la fréquence des résections R0 (42 % dans RTOG vs 83 % dans CONKO), ainsi que de l’article de l’étude CONKO-001 requérant un taux de CA 19-9 inférieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale (environ 90 U/mL). L'étude RTOG 97-04 n'excluait pas les patients sur la base du CA 19-9, 13 % des patients ayant présenté des valeurs de 180 U/mL ou plus, et 21 % des valeurs supérieures à 90 U/mL.

L'étude RTOG 97-04 utilisait une perfusion continue de fluorouracile au lieu du bolus. Les études d'autres cancers gastro-intestinaux ont démontré un bénéfice de la perfusion continue comparé au bolus associé à la radiothérapie, et son innocuité dans le cancer pancréatique a été démontrée.22-24 Si l’on compare l’étude RTOG 97-04 aux précédentes études de traitements adjuvants utilisant la chimioradiothérapie, celle-ci est la première étude de phase III requérant une assurance qualité prospective de la radiothérapie. Cette condition a été influencée par l’expérience d’une précédente étude intergroupe américaine de phase III avec radiothérapie abdominale supérieure, qui rapportait un risque de 35 % de déviation majeure ou mineure de la radiothérapie prévue au protocole, ayant le plus souvent nécessité une correction avant l’initiation de la radiothérapie en raison du risque d'effets toxiques sur des organes critiques ou de celui de ne pas traiter les volumes cibles appropriés.25 L'étude RTOG 97-04 soutient la comparaison avec les résultats d’études de phase III similaires utilisant la chimioradiothérapie chez des patients avec adénocarcinome de la tête du pancréas (TABLEAU 5).6,7 Dans l’étude RTOG 97-04, 75 % des patients avaient une tumeur classée T3 ou T4, 66 % avaient une maladie positive à l’atteinte ganglionnaire, 34 % avaient des marges microscopiquement positives, et le taux global de récidive locale associé était de 26 %. L’étude du GITSG (Gastrointestinal Study Group)6 n’incluait que des patients avec des marges chirurgicales négatives, et seulement 30 % avaient une maladie positive à l’atteinte ganglionnaire ; le taux de récidive locale dans le groupe de chimioradiothérapie était de 47 %. L'étude de l’EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer)7 n’incluait que des patients avec des tumeurs classées T1 ou T2, 47 % avaient une maladie positive à l’envahissement ganglionnaire, et 19 % avaient des marges microscopiquement positives ; le taux de récidive locale dans le groupe de chimioradiothérapie était de 51 %. Les résultats concernant la survie et la récidive locale de l’étude RTOG 97-04 soutiennent la comparaison, bien que l’étude présente une proportion largement supérieure de patients avec des tumeurs T3 ou T4, une maladie positive à l’envahissement ganglionnaire, et des marges microscopiquement positives, par rapport aux autres. Afin de faciliter la comparaison des futurs essais sur les thérapies adjuvantes du cancer pancréatique, il est nécessaire d’établir des critères d’éligibilité uniformisés. L'étude RTOG 97-04 est la première étude prospective de phase III évaluant la corrélation entre les valeurs de CA 19-9 postopératoires et le pronostic. Les résultats de cette analyse secondaire programmée contribueront à déterminer si les valeurs CA 19-9 postopératoires supérieures à 180 U/mL doivent constituer une variable de stratification.


Voir ce tableau:
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Tableau 5. Phase III précédemment rapportée des essais de thérapie adjuvante postopératoire dans l'adénocarcinome pancréatique : Résultats récapitulatifs des groupes de thérapie adjuvante


L'étude RTOG 97-04 a été conçue pour analyser la survie chez des patients avec tumeurs de la tête du pancréas. Les patients porteurs de ce type de tumeur peuvent présenter des expressions cliniques différentes au diagnostic, notamment l'ictère obstructif, par rapport aux tumeurs du corps ou de la queue du pancréas. Une opération différente est généralement utilisée pour les tumeurs de la tête et celles de la queue du pancréas (pancréatico-duodénectomie vs pancréatectomie distale). Il a été observé que les patients ayant subi une résection de tumeur du corps ou de la queue du pancréas ont généralement un pronostic plus péjoratif que ceux avec tumeur de la tête du pancréas.26,27

Le taux observé de 25 % de patients ayant une marge chirurgicale indéterminée nécessite d’être commenté. Bien que ce taux soit supérieur à ceux rapportés dans de précédentes études,6,7,28,29 dans ces dernières, l’absence d'acquisition et de revue du compte rendu anatomopathologique d'un patient était classifiée en catégorie indéterminé. En revanche, dans l’étude RTOG 97-04, dans laquelle l'examen des comptes rendus anatomopathologiques était de 100 %, le statut de marge indéterminée était spécifiquement défini par l’absence de commentaires concernant les marges dans le rapport. Il est intéressant de noter qu’aucune différence n’était relevée dans la survie observée chez les patients ayant une marge chirurgicale indéterminée ou négative.

L'étude RTOG 97-04 incluait une chimioradiothérapie à base de fluorouracile dans les deux groupes de traitement. Par conséquent, les effets de cette RT-CT ne peuvent pas être évalués. L’étude sur la thérapie adjuvante de phase III ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer 1) a remis en cause le rôle de la chimioradiothérapie adjuvante.28,29 Cependant, cette étude a été particulièrement critiquée,30-34 notamment au regard de son absence de spécification de directives de radiothérapie, de l’absence d’assurance qualité de la RT, et du large éventail des doses de RT (atteignant 60 Gy).35 Les résultats du groupe fluorouracile plus RT-CT après chirurgie de l’étude ESPAC-1 semblent inférieurs à ceux observés dans les études EORTC et GITSG (13,9 mois vs 17,1 et 21 mois, respectivement), qui ont utilisé le même traitement associant fluorouracile et radiothérapie. En outre, dans l’étude ESPAC-1, 63 % des patients ont développé une récidive locale. L’étude ESPAC-3 (European Study Group for Pancreatic Cancer 3), actuellement en cours, compare le traitement adjuvant par fluorouracile et gemcitabine chez des patients avec un cancer pancréatique réséqué ; dans le même temps, une étude EORTC de phase II/III, évaluant la faisabilité et le bénéfice potentiel de l’association simultanée de la gemcitabine et de la radiothérapie en situation adjuvante, est également en cours.

L'étude RTOG 97-04 n'était pas destinée à déterminer le rôle de la radiothérapie adjuvante parce que la chimioradiothérapie était administrée dans les deux groupes. Sur la base des études CONKO-001 et ESPAC-1, une modalité de monothérapie par gemcitabine ou fluorouracile pourrait être envisagée en option pour les patients avec un cancer pancréatique réséqué et des marges négatives. Cependant, les patients avec un cancer pancréatique réséqué développent des récidives tant systémiques que locales. Malheureusement, les thérapies systémiques par fluorouracile et gemcitabine n’ont qu’une activité modeste. Par conséquent, il pourrait se révéler impossible de démontrer un bénéfice en survie d'une thérapie locale comme l’association fluorouracile et RT-CT, si l’on considère que le fluorouracile et la gemcitabine ne peuvent que modestement retarder la récidive systémique. L'étude ESPAC-1 a démontré une récidive locale de 63 %. Quoiqu'un tiers des patients de l'étude RTOG 97-04 ait présenté des marges positives, le taux de récidive locale dans le groupe gemcitabine plus RT-CT n’était que de 23 %. Des études corrélatives en laboratoire de l’essai RTOG 97-04 évaluent actuellement les altérations génétiques moléculaires favorisant les récidives locale et systémique. Les futures études devraient être axées sur de nouveaux traitements systémiques permettant de réduire les métastases systémiques, ainsi que sur des techniques modernes de radiothérapie guidée par l’image empêchant la récidive locale tout en réduisant les effets toxiques liés aux radiations.


Informations sur les auteurs

Correspondance : William F. Regine, MD, University of Maryland, 22 S Greene St, Baltimore, MD 21030 (wregine{at}umm.edu).

Affiliations des auteurs: Department of Radiation Oncology, University of Maryland Medical Center, Baltimore (Dr Regine); Radiation Therapy Oncology Group, Philadelphia, Pennsylvania (Ms Winter); Rush University Medical Center, Chicago, Illinois (Dr Abrams); Division of Hematology-Oncology, Brown University, Providence, Rhode Island (Dr Safran); Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania (Drs Hoffman et Konski); Division of Hematology-Oncology, Northwestern University, Chicago, Illinois (Dr Benson); St Vincent’s Cancer Care Center, New York, New York (Dr Macdonald); Department of Radiation Medicine, University of Kentucky, Lexington (Dr Kudrimoti); Akron General Medical Center, Akron, Ohio (Dr Fromm); Mayo Clinic, Rochester, Minnesota (Dr Haddock); Natalie Warren Cancer Center, Tulsa, Oklahoma (Dr Schaefer); Department of Radiation Oncology, Duke University, Durham, North Carolina (Dr Willett); and Department of Radiation Oncology, University of Virginia, Charlottesville (Dr Rich).

Contributions des auteurs : Le Dr Regine a eu plein accès à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.

Conception et schéma de l’étude: Regine, Abrams, Hoffman, Benson, Macdonald, Willett, Rich.

Recueil des données: Regine, Winter, Abrams, Hoffman, Safran.

Analyse et interprétation des données: Regine, Winter, Abrams, Safran, Hoffman, Benson, Macdonald, Kudrimoti, Haddock, Willett.

Rédaction du manuscrit: Regine, Winter, Abrams, Safran, Hoffman, Benson.

Revue critique du manuscrit: Regine, Winter, Abrams, Safran, Hoffman, Benson, Konski, Macdonald, Kudrimoti, Fromm, Haddock, Schaefer, Willett, Rich.

Analyse statistique: Winter.

Aide administrative, technique ou matérielle: Hoffman, Konski, Benson, Kudrimoti, Fromm, Haddock, Schaefer, Willett, Rich.

Supervision de l’étude: Regine, Abrams, Safran, Hoffman, Benson, Macdonald, Willett, Rich.

Liens financiers: Le Dr. Benson rapporte avoir reçu une bourse d'Eli Lilly pour un rôle de conseils et de recherches. Ce financement est allé directement à l'Université Northwestern. Aucun des autres auteurs n'a rapporté de liens financiers.

Financement/Soutien: L'Institut National contre le Cancer a soutenu les groupes coopératifs d’essais cliniques, ayant participé à cette étude, y compris le Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), le Eastern Cooperative Oncology Group, et the Southwest Oncology group par l'intermédiaire de bourses U10 CA21661, U10 CA37422, et U10 CA32115. Eli Lilly, fabricant de la gemcitabine, a fourni une aide financière au siège de RTOG et au centre statistique.

Rôle du sponsor: Les commanditaires de cet essai ont été impliqués dans la conception de l'étude mais pas dans la conduite de l'étude, la collection, la gestion, l'analyse, et l'interprétation des données ; ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.

Pour l’éditorial voir p 1066.


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